Villa Pignatelli venne costruita, su progetto dell'architetto Pietro Valente, negli anni dal 1826 al 1830, per volere di Sir Ferdinand Acton (figlio di John Francis Edward Acton, VI Baronetto, comandante della flotta navale del Granducato di Toscana e ministro del Regno di Napoli durante il regno di Ferdinando IV)
Nel 1837 muore Sir Acton; qualche anno dopo, nel 1841, la villa venne acquistata dalla famiglia di banchieri tedeschi Rothschild, che la abitarono fino al 1860.
Nel 1867 la villa fu ceduta ai Pignatelli Cortes d'Aragona che ne furono proprietari fino al 1952, quando la principessa Rosina Pignatelli ne fece donazione allo Stato Italiano perché fosse trasformata in un museo destinato a perpetuare il nome del marito, il principe Diego Aragona Pìgnatelli Cortes. Insieme alla villa, la famiglia Pignatelli donò argenti, bronzi, porcellane, smalti, cristalli, tutti esposti negli ambienti al piano terra del museo. Nel 1998 fu allestita la pinacoteca a cura del Banco di Napoli.