YAMANAKA e la rivoluzione delle ricerche sulle cellule staminali non embrionali

[UgoDePayens]

Nuove, tangibili speranze per i malati, raggiunte grazie alla ricerca "eticamente corretta". Mentre nebulose restano le prospettive per chi, ancora, si intestardisce con la distruzione di embrioni umani.

Ricerca senza embrioni: gli scienziati ci credono
di Viviana Daloiso
La parola d’ordine è 'riprogrammazione'. Non importano gli orientamenti scientifici seguiti fino a ieri, non importano i fondi stanziati per la ricerca sugli embrioni: da quando, lo scorso 20 novembre, Shinya Yamanaka ha comunicato al mondo la sua scoperta sulle cellule ringiovanite, il mondo scientifico ha dovuto prenderne atto e valutare se cambiare direzione.
Intraprendendo quella nuova, rivoluzionaria, inaugurata dagli esperimenti condotti dal giovane scienziato giapponese. Basti dare un’occhiata alle principali riviste scientifiche internazionali: da Cell a Science, passando per Nature e
Stem Cell, non c’è fascicolo né editoriale in cui scienziati o esperti di biologia cellulare non si soffermino sulle incredibili potenzialità della scoperta, valutando il suo impatto sul mondo della ricerca scientifica ed esprimendo i propri dubbi sulla necessità di continuare nello studio sulle cellule embrionali. Oppure, si pensi alla 'scoperta' annunciata lunedì dall’équipe dell’Università della California a Los Angeles (Ucla) guidata dai giovanissimi ricercatori Kathrin Plath e William Lowry, e che in poche ora ha fatto il giro del mondo conquistando le pagine dei principali quotidiani internazionali.

Semplicemente, la ripetizione del protocollo Yamanaka: cellule umane adulte della pelle fatte tornare 'indietro' nel tempo e trasformate in staminali pluripotenti, cioè capaci di differenziarsi in ogni tipo di tessuto, senza che nel procedimento siano stati distrutti embrioni. Un altro successo. Con la precisazione degli scienziati, quasi d’obbligo nel mondo della ricerca (dove nessuna strada viene esclusa apriori): si tratta di una tecnica sorprendentemente efficace, ma non si deve escludere che «la ricerca sugli embrioni continui». Ma a ogni nuova scoperta nascondersi dietro quella 'necessità', nei fatti ormai superata, sembra sempre più uno slogan da ripetere per evitare di essere sospettati di oscurantismo. Sarà, ma intanto – senza clamori – sono numerose le équipe in tutto il mondo che nelle ultime settimane si sono misurate con le indicazioni di Yamanaka, constatandone sul campo l’efficacia e convincendosi dell’inutilità pratica, prima ancora che etica, della ricerca sugli embrioni.

Èil caso del gruppo di scienziati guidati dal padre della pecora clonata Dolly, Ian Wilmut, che nei laboratori del Centre for Regenerative Medicine dell’Università di Edimburgo ha definitivamente archiviato il metodo della clonazione per dedicarsi a tempo pieno alla riprogrammazione cellulare: nessuna sorpresa, considerato che era stato lo stesso Wilmut ad annunciare alla vigilia della pubblicazione del protocollo di Yamanaka sulla rivista Cell che quel metodo avrebbe rivoluzionato la ricerca scientifica, vista «la sua efficacia, la sua semplicità e la sua correttezza dal punto di vista etico». Ma che proprio l’inventore della tecnica della clonazione di punto in bianco abbia scelto di dedicarsi al 'nuovo' costituisce un importante segnale che nel mondo scientifico ha il suo peso. Non a caso proprio a Edimburgo quattro ex ricercatori del Roslin Institute che avevano collaborato agli studi su Dolly hanno fatto appello alla regina Elisabetta chiedendo che a Wilmut sia ritirato il titolo di 'Sir', accusandolo di essere un «ciarlatano per sua stessa ammissione» e dichiarando di sentirsi 'usati', visto che il loro lavoro non è stato riconosciuto. È facile leggere, tra le righe, come la 'conversione' scientifica di Wilmut non sia proprio andata giù al mondo scientifico anglosassone, schierato in maggioranza su ben altre posizioni.
Come confermato, peraltro, dalle recenti dichiarazioni di Stephen Minger, il padre di quegli ibridi uomo-bovino la cui inutilità è stata palesata proprio dalla scoperta di Yamanaka. Guardacaso, lo scienziato del King’s College di Londra si è espresso in maniera nettamente contraria alla tecnica di riprogrammazione cellulare, arrivando a dire che pensare di poter utilizzare le cellule ringivanite per curare i malati è «a lunacy» , «una pazzia».

Venti di riprogrammazione spirano, poi, nei più importanti laboratori d’oltreoceano: per la maggior parte sostenitori della ricerca sugli embrioni, gli scienziati americani sembrano ora guardare con crescente interesse alla tecnica del ringiovanimento delle cellule adulte, mostrandosi disposti ad archiviare la questione sull’uso degli embrioni.
Esperimenti in questo senso vengono condotti dal team di Kevin Eggan, ad Harvard, che ha già raccolto cellule adulte da pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (Sla) per creare nuove linee di cellule riprogrammate e sperimentare una via possibile per la cura di quella implacabile malattia. Lo stesso vale per Lawrence Goldstein, direttore dello «Stem cell program» all’Università della California di San Diego, che ha dichiarato come nel suo laboratorio si sia iniziata la raccolta e la catalogazione di cellule adulte di malati di Alzheimer: le cellule riprogrammate ottenute da queste ultime, ha spiegato Goldstein, potrebbero servire non solo per curare i malati ma anche per creare nuovi farmaci adatti a curare quella patologia. Lo stesso vale per George Daley, del Children Hospital di Boston, che sta ricavando cellule riprogrammate da individui malati proprio per studiare le caratteristiche delle malattie ai diversi stadi dello sviluppo cellulare: una tecnica inedita, che impiega le cellule ringiovanite come 'modelli' da cui raccogliere informazioni sulle malattie.
Per non parlare di Robert Lanza, il direttore di quell’Advanced Cell Technology di Worcester (Massachusetts) tanto rinomato negli Usa per la ricerca sulle staminali embrionali: dopo che lo scorso gennaio aveva ottenuto cellule staminali da embrioni attraverso una tecnica (piuttosto controversa) di prelievo delle blastocisti senza distruggere gli embrioni stessi (a suo dire), ha dichiarato di essere pronto a creare una banca di linee di cellule ringiovanite con diverse caratteristiche, compatibili con il maggior numero di pazienti (ipotesi auspicata dallo stesso Yamanaka). Doppia svolta etica, e doppia conferma di come la riporgrammazione cellulare interessi anche il mondo scientifico più 'affezionato' alla ricerca sugli embrioni.

Ma le novità più interessanti arriveranno nei prossimi mesi, quando – secondo un’indiscrezione trapelata sulla rivista Science – verranno resi pubblici i risultati di una ricerca condotta dal biologo Ding Sheng, che nei laboratori del The Scripps Reasearch Institue di San Diego sta sperimentando il protocollo di Yamanaka ma con una differenza: al posto dei geni usati per il ringiovanimento delle cellule, adotta micromolecole in grado di superare le membrane delle cellule stesse che, una volta inseritesi nel nucleo, attivano i geni all’interno di queste ultime. Una tecnica che farebbe a meno dell’uso dei retrovirus come vettori dei geni, evitando il pericolo che si sviluppino porcessi cancerogeni.
E Yamanaka? I suoi collaboratori assicurano che è «sprofondato», giorno e notte, nel suo laboratorio di Kyoto, anche lui alla ricerca di un metodo alternativo a quello dei retrovirus. Senza sapere, forse, che il suo motto – «i limiti etici non sono ostacoli, ma risorse» – sta facendo scuola.




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[UgoDePayens]

Midollo osseo e placenta come miniere di cellule capaci di riparare tessuti, senza il rischio di rigetto Carlo Ventura illustra i successi della ricerca quando si fa 'etica'
Staminali, progressi impensati. Senza embrioni»
di Stefano Andrini
« Le nuove ricerche confermano che la Medicina rigenerativa può fare a meno sia delle sta*minali embrionali che degli embrioni chimera, senza per questo rinunciare a salvare al*tre vite». Carlo Ventura, del Laboratorio di biologia molecolare e bioingegneria delle cellule staminali dell’Università di Bologna, non ha dubbi sulla strada intrapresa dalla ricerca. Nello studio del midollo osseo e della placenta (di cui, negli ultimi mesi, è stato protagonista in prima persona). E ora nel campo della riprogrammazione.
Professore, qual è la possibile alternativa alla 'strage' di cellule staminali embrionali?
«Le cellule staminali rappresentano elementi pluripotenti responsabili sia dello sviluppo di organi e apparati durante la vita embrio*nale, sia del mantenimento dell’integrità morfo-funzionale di alcuni tessuti nell’in*dividuo adulto. La morte cellulare insor*gente nel contesto di patologie degenerati*ve comporta conseguenze cliniche in buo*na parte dipendenti dalle capacità rigene*rative del tessuto danneggiato. Oggi sap*piamo che il midollo osseo contiene cellu*le staminali adulte e fra queste le cellule sta*minali mesenchimali: si tratta di cellule che mostrano una potenzialità differenziativa di gran lunga superiore a quanto inizial*mente ipotizzato. Il loro utilizzo ha già vi*sto un’applicazione clinica in campo orto*pedico, e sono molte le evidenze speri*mentali che indicano un potenziale car*diogenetico e neurogenetico. Sono inoltre capaci di differenziarsi anche in cellule be*ta- pancreatiche secernenti insulina».
Cosa si sta muovendo nel mondo della ricerca?
«Molti studi sono attualmente in atto per comprendere i meccanismi molecolari in grado di 'convincere' le cellule staminali mesenchimali ad adottare queste scelte dif*ferenziative. Un altro aspetto di estremo in*teresse è dato dal riscontro di elementi sta*minali mesenchimali in tessuti alternativi al midollo osseo, quali la polpa dentaria, il tessuto adiposo e le membrane fetali della placenta a termine. Le staminali mesenchi*mali sono ben tollerate dal punto di vista immunitario, anche in seguito a trapianto eterologo (fra individui diversi) o a xeno*trapianto (trapianto di staminali umane in speci diverse dall’uomo). Quest’ultima ca*ratteristica consentirà, in un immediato fu*turo, di studiare le capacità riparative di cel*lule staminali umane in modelli sperimen*tali animali di danno d’organo».
Quali prospettive può avere la 'terapia cellulare'?
«Le potenzialità differenziative e di 'auto*rinnovamento' delle cellule staminali han*no recentemente suggerito un nuovo ap*proccio al danno tissutale. Il successo della terapia cellulare dipenderà dalla compren*sione dei meccanismi molecolari responsa*bili dell’induzione e del mantenimento di differenziamenti specifici nelle cellule sta*minali. La maggior parte di tali meccanismi, tuttavia, resta attualmente sconosciuta».
La sintesi di nuove molecole atte a questo scopo è una strada percorribile?
«L’isolamento e la caratterizzazione di mo*lecole naturali o la sintesi di nuove mole*cole capaci di indurre modificazioni epige- netiche (cioè che non alterano la sequenza dei geni) rappresenta una strategia molto promettente, in quanto in grado di inne*scare nelle cellule staminali il passaggio da uno stato di totipotenza, ancora indiffe*renziato, ad una condizione di differenzia*mento specifico. In questo contesto, abbia*mo recentemente sintetizzato complessi di acido ialuronico con acidi butirrico e reti*noico (Hbr), che sono risultati essere in gra*do di attivare l’espressione di geni respon*sabili del differenziamento cardiaco in cel*lule embrionali staminali di topo».
Con quali risultati?
«Gli effetti prodotti dall’Hbr si sono tradot*ti in un consistente aumento del numero di cellule miocardiche derivate dagli elementi staminali. In cellule staminali mesenchimali umane isolate da midollo osseo, polpa dentaria e membrane feta*li di placenta a termine, l’Hbr ha indotto una elevata resa di diffe*renziamento, sia in senso mio*cardico che vascolare. Inoltre, l’e*sposizione alla molecola ha pro*dotto la secrezione di fattori do*tati di attività angiogenetica (pro*duzione di nuovi vasi sanguigni), antiapoptotica (capace di ferma*re la morte cellulare) ed antifi*brotica (rimozione della cicatri*ce infartuale)».
Effetti che sembrano più pronunciati nelle staminali umane derivate dalla placenta a termine…
«In studi condotti in vivo, in rat*ti sottoposti ad infarto miocardi*co sperimentale, il trapianto di staminali mesenchimali umane di origine placentare precondi*zionate con Hbr ha condotto al*la normalizzazoine dell’attività contrattile e a una riduzione e*stremamente significativa dell’a*rea infartuale. Questo effetto 'ri*parativo' non era dovuto soltan*to al differenziamento cardiova*scolare delle cellule staminali: e*ra come se queste ultime, oltre a differenziarsi, si comportassero come tanti piccoli laboratori in grado di 'sentire le esigenze' del miocardio infartuato e produrre fattori capaci di ripararlo».
Recenti studi hanno dimostrato che cellule staminali totipotenti del tutto simili a quelle embrionali possono essere generate a partire da cellule della pelle. Quali le implicazioni?
«Questa scoperta cruciale comporta la pos*sibilità di ottenere cellule staminali em*brionali umane per un potenziale uso au*tologo (autotrapianto), senza ricorrere ad embrioni umani. Malgrado questo, la ri*cerca futura dovrà ancora risolvere il pro*blema della tumorigenicità di queste cellu*le. Questa strategia realizza comunque un approccio assolutamente non invasivo per ottenere cellule staminali di tipo embrio*nale, privo dei rischi potenzialmente con*nessi all’utilizzo di tecniche sviluppate per il prelievo di cellule staminali direttamen*te dall’embrione».
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