"L'effetto memoria" nel cuore sano e nel cuore trapiantato
Giuseppe Guarini, Maria Ambrosini, Camillo Cammarota, Marco Di Luozzo, Rossella Rotunno, Cristina Nesta, Antonella Sette - Cattedra di Cardiologia II, II Scuola di Specializzazione in Cardiologia, Università La Sapienza, Roma
Il muscolo cardiaco, sotto il profilo della sua attività cinetica, è paragonabile ad un apparato elettrofunzionale ad attività automatica ad andamento ciclico che ha come fonte energetica il sangue che veicola l'O2 e tutti gli elementi necessari all'espletamento delle sue attività metaboliche e funzionali.
Come apparato elettrofunzionale ad attività automatica, il cuore non è necessariamente dipendente dal sistema simpatico e parasimpatico. Ciò è oggi chiaramente dimostrato dal cuore trapiantato, che è un organo completamente denervato, e che peraltro, appena innestato nell'organismo ricevente, assolve in modo completamente autonomo alle necessità emodinamiche che gli vengono richieste. Per questo peculiare aspetto il cuore denervato è quindi un modello ideale di riferimento per dimostrare le caratteristiche del cosiddetto "effetto memoria" che è già stato peraltro oggetto di nostre specifiche indagini 1-7.
Vale la pena ricordare che in elettrofisiologia l'effetto memoria di un qualsiasi sistema dinamico presuppone un complesso apparato di ricezione, elaborazione ed emissione di informazioni 8,9. In questa prospettiva, la cosiddetta memoria del cuore va identificata "nell'insieme delle informazioni che residuano fra un ciclo operativo ed il successivo" 3-5.
Scorrendo la letteratura sulla presunta memoria del cuore, si rileva come l'argomento, già oggetto di geniali intuizioni oltre un secolo fa, si sia riproposto all'attenzione di cardiologi, cardiofisiologi e bioingegneri a seguito del notevole sviluppo che in questi ultimi anni si è verificato nel campo delle conoscenze che riguardano le modalità operative degli apparati elettrodinamici ad attività ciclica. Le indagini di cardiofisiologia mirate allo studio della "memoria del cuore" sono però ancora scarse e frammentarie per le difficoltà di tradurre i modelli teorici di ricerca in validi ed affidabili modelli biologici sperimentali.
Un secolo di ricerche
Il concetto di "memoria del cuore" venne già intuito nel 1871 da Henry Pickering Bowditch quando descrisse il fenomeno della scala 10. Bowditch annotò come, dopo ogni contrazione, residuasse, nel muscolo cardiaco, qualcosa capace di influenzare la contrazione cardiaca successiva. Dopo oltre un secolo, il concetto di memoria del cuore è stato chiaramente definito da Mauricio Rosenbaum et al. 11-14.
Questi Autori, nel 1982, hanno rilevato un "effetto memoria" sulla base delle persistenti alterazioni morfologiche dell'onda T in soggetti con blocco di branca sinistra spontaneo o indotto da un segnapassi atriale o ventricolare destro in cui non erano dimostrabili né ipertrofia dei miociti, né segni di ischemia cardiaca o di deterioramento della funzione emodinamica del cuore. In particolare, Rosenbaum et al. hanno segnalato che le alterazioni della sequenza dell'attivazione ventricolare che si osservano nel blocco, possono determinare due opposte modificazioni sulla ripolarizzazione ventricolare.
La prima è caratterizzata dalla classica variazione dell'onda T, che appare e scompare istantaneamente e che, seppure di segno opposto, è proporzionale per grandezza al complesso QRS. La seconda modificazione è caratterizzata invece dal maggior tempo che l'onda T impiega a raggiungere il suo acme e dal maggior tempo necessario affinché questa modificazione abbia termine. Da notare che in questo caso l'onda T mostra la stessa direzione dell'anomalo complesso QRS e si manifesta soltanto quando si ristabilisce la normale attivazione ventricolare.
Queste modificazioni sono state interpretate come dovute ad una maggior durata del tempo di attivazione e come espressione di modulate interazioni elettrotoniche che operano durante lo svolgimento dell'attivazione cardiaca. Pertanto la ripolarizzazione è ritardata nei siti ove incomincia la depolarizzazione ed accelerata in quelli in cui la depolarizzazione è terminata. Nel commentare i risultati di queste osservazioni, Rosenbaum et al. interpretano le modificazioni elettrotoniche dell'onda T come la risultante di un fenomeno di ritenzione e memorizzazione di informazione, che persiste per giorni e settimane, anche quando lo stimolo che ha provocato le variazioni dell'onda T si è completamente esaurito.
Il fatto che ogni variazione della processualità fenomenologica dell'attivazione ventricolare possa determinare modificazioni "pseudoprimarie" dell'onda T, che peraltro persistono spesso a lungo dopo la cessazione dell'attività del fattore scatenante, ha per questi Autori indubbi riflessi clinici. Infatti la modulazione elettrotonica della ripolarizzazione ventricolare è un meccanismo elettrofisiologico che può spiegare diversi aspetti normali ed anomali dell'onda T e dimostrare quindi l'esistenza di una possibile "memoria del cuore".
Alle ricerche di Rosenbaum hanno fatto seguito indagini sia cliniche che sperimentali.
Le indagini cliniche hanno consentito di rilevare il fenomeno descritto da Rosenbaum anche in soggetti con altre affezioni morbose (sindrome del seno carotideo, preeccitazione ventricolare intermittente, complessi ventricolari prematuri, sindrome post-tachicardica ventricolare, anomalie del pacing successive ad infarto del miocardio, postumi da ablazione con radiofrequenza delle vie accessorie atrio-ventricolari in pazienti con Wolff-Parkinson-White) 14,15; ricerche sperimentali, condotte con metodologie diverse su conigli 16 e cani 17-19, hanno consentito di rilevare come le cellule miocardiche abbiano la capacità di "ricordare" le precedenti modificazioni della ripolarizzazione anche dopo che le cause che l'hanno provocate hanno cessato di esistere. Queste anomalie, secondo lo schema classico di Wilson, sono di tipo primario.
Sulla base di queste osservazioni, il problema della memoria del cuore si è esteso anche allo studio delle sequenze temporali del battito cardiaco, come dimostrano le originali ricerche condotte nel 1995 da Goyal et al. 20 che hanno proposto un modello di studio computerizzato bidimensionale dell'attività cinetica del miocardio. Il modello ipotizza un monostrato di miociti in cui ogni cellula è collegata alle quattro cellule vicine da un resistore e da un condensatore in parallelo. In questo modello, che peraltro funziona per un periodo di tempo molto limitato, le modificazioni della ripolarizzazione, artificialmente indotte, sono documentabili solo per non più di 5 battiti consecutivi.
Il tacogramma delle pulsazioni cardiache
I dati raccolti in letteratura dimostrano come ancora molto lontana sia la possibilità di formalizzare un modello molecolare che possa descrivere strutturalmente e funzionalmente i complessi, molteplici meccanismi che sono alla base del fenomeno definito "memoria del cuore".
Peraltro va segnalato che uno studio mirato di un problema come la memoria del cuore imporrebbe, secondo i principî cartesiani, un'analisi contemporanea ed in siti diversi del muscolo cardiaco, di numerosi parametri come: il flusso del Ca++ attraverso la membrana del miocita, la quantità di Ca++ che si lega alla troponina, il flusso del Ca++ attraverso il reticolo sarcoplasmatico, lo stato dell'ambiente intracellulare degli ioni e in particolare del potassio e dell'idrogeno, lo stato di lunghezza iniziale del sarcomero, la conduttanza elettrica delle membrane, la soglia dei sensori di voltaggio, ecc. Questo non è fattibile allo stato attuale delle nostre possibilità sperimentali.
Le difficoltà appena indicate ci hanno indotto ad affrontare il problema della dimostrazione di un "effetto memoria" dell'attività cinetica del cuore ricorrendo all'analisi matematica del tacogramma delle pulsazioni cardiache. Per due motivi: il primo motivo è che le pulsazioni cardiache (che in modo paradigmatico esprimono l'attività cinetica del miocardio), costituiscono nella loro sequenza un insieme di valori seriali; il secondo motivo, strettamente interdipendente dal primo, è che i valori seriali di un qualsiasi fenomeno stazionario possono essere validamente analizzati con opportuni strumenti matematici. Fra questi abbiamo scelto l'autocorrelazione e l'analisi spettrale nello studio del tacogramma.
- IL TACOGRAMMA
Esprime le variazioni dell'accelerazione e della decelerazione delle pulsazioni cardiache nel tempo. È stato ricavato dai tracciati ecografici Holter di 24 ore, sia in un gruppo di soggetti sani che di pazienti con trapianto cardiaco.
- L'AUTOCORRELAZIONE
Esprime le variazioni dell'accelerazione e della decelerazione delle pulsazioni cardiache nel tempo. È stato ricavato dai tracciati ecografici Holter di 24 ore, sia in un gruppo di soggetti sani che di pazienti con trapianto cardiaco.
- L'ANALISI SPETTRALE
È lo strumento matematico che consente di individuare eventuali componenti periodiche in una qualsiasi serie di eventi. A questo proposito bisogna tener conto che ogni serie periodica di eventi produce una memoria su scala temporale maggiore del periodo e che in una serie periodica il rumore di fondo corrisponde ad assenza di memoria.
Materiali e metodi
I dati da noi ottenuti sono stati studiati utilizzando sistemi informatici molto sofisticati che ci hanno consentito di poter analizzare centinaia di migliaia di informazioni in un ragionevole periodo di tempo.
Le indagini sono state condotte su:
- un gruppo di 15 soggetti sani costituito da volontari (per lo più giovani studentesse e studenti universitari) con apparato cardiocircolatorio assolutamente indenne;
- un gruppo di 15 soggetti con cuore trapiantato da oltre 5 anni ed in ottime condizioni cardiocircolatorie.
Risultati
- SOGGETTI SANI
I risultati delle nostre osservazioni sul tacogramma dei soggetti sani:
· per quanto riguarda l'autocorrelazione, dimostrano l'esistenza di una memoria a breve termine del battito cardiaco;
· per quanto riguarda l'analisi spettrale, riflettono per molti aspetti quelli ottenuti dalla Task Force of the European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology 21.
- TRAPIANTATI CARDIACI
L'indice di autocorrelazione in questi pazienti, a differenza di quanto rilevato nei soggetti sani, mostra un tracciato, sensibilmente diverso da zero, limitato soltanto ad una decina di battiti.
Circa la variabilità della funzione in relazione alla finestra analizzata, abbiamo constatato come il comportamento di questi soggetti sia analogo a quello osservato nei soggetti sani, seppure in misura più ridotta rispetto a questi ultimi.
L'analisi spettrale dei tracciati del tacogramma mostra che i risultati ottenuti nei trapiantati non differiscono in modo sostanziale da quelli di un soggetto sano.
Conclusioni
Sulla base dei risultati ottenuti possiamo affermare che una "memoria del cuore", intesa come residuo di informazioni fra un ciclo cardiaco ed il successivo, è un fenomeno ben evidente (memoria a breve termine) nei soggetti sani e nei portatori di cuore trapiantato.
Questo "effetto memoria" che era stato da noi rilevato in precedenti ricerche (peraltro limitate allo studio della funzione di autocorrelazione) trova ora ulteriore conferma in una indagine più sofisticata come l'analisi spettrale dei valori che esprimono la variabilità dell'accelerazione del battito cardiaco. Con l'analisi spettrale abbiamo rilevato infatti una componente periodica che è indicativa, al di là di ogni dubbio, di una memoria di portata temporale.
L'effetto memoria è verosimilmente la risultante delle molteplici complesse modificazioni elettrostatiche, di gradiente ionico, di permeabilità di membrana, di conducibilità elettrica, ecc. che si verificano in ogni fibra muscolare cardiaca al momento dello sviluppo della sua attività cinetica. Il complesso intreccio dinamico fra ioni Na, K, Ca nello sviluppo del potenziale d'azione di membrana della fibra muscolare cardiaca differenzia questo potenziale non solo da quello di tutte le altre membrane cellulari dell'organismo ma anche da quello del miocita scheletrico. Per di più, questo potenziale d'azione si differenzia anche nell'ambito della fibra muscolare cardiaca (dove può palesarsi sia nella forma "rapida" che nella forma "lenta"), sia in regioni diverse del cuore per fibre muscolari diverse, sia, per le stesse fibre, in momenti funzionali diversi.
A questo è da aggiungere il recente riconoscimento che la regolazione della funzione dei canali ionici avviene per mezzo di una variabile espressione genica che può esprimersi mediante una modificata sintesi delle proteine di membrana. Non è inverosimile che alterazioni anche lievi della struttura delle proteine G possano condizionare la risposta dell'attività cinetica del miocardio agli stimoli autonomici ed autoctoni.
Di notevole rilievo è la documentazione di un "effetto memoria" nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore. In essi, infatti, l'effetto memoria non può essere attribuito in alcun modo ad interferenze o ad attività del sistema nervoso centrale e/o periferico, poiché il cuore trapiantato è per definizione un cuore denervato. Come appare indirettamente confermato dalle differenze morfologiche dello spazio delle fasi che si distingue nei trapiantati cardiaci da oltre 5 anni rispetto ai soggetti sani (di cui abbiamo già detto). Peraltro non è del tutto plausibile un effetto regolatore immediato di fattori ormonici nella regolazione a breve termine del battito cardiaco. Come è noto, il cuore trapiantato si adegua alle emergenze in modo autonomo ed autoctono in rapporto ai segnali che direttamente gli pervengono dal circolo (resistenze vascolari, ecc.): fatto, questo, che lascia presupporre una memoria funzionale insita verosimilmente nel suo sistema di conduzione.
Non vi è dubbio che l'identificazione di un effetto memoria nell'attività ciclica del cuore propone una diversa visuale non solo in ambito fisiologico, ma anche in campo aritmologico, dell'attività cinetica del miocardio. È auspicabile che ulteriori indagini di carattere clinico-matematico-statistico siano estese non solo a quelle turbe del ritmo in cui già oggi si riconosce una memoria a lungo termine (blocco di branca sinistra, Wolff-Parkinson-White, ecc.) ma anche alle più comuni aritmie e alle diverse polimorfe espressioni della patologia cardiaca.
Bibliografia
Tratto da Recenti Progressi in Medicina, Vol. 91, N. 9, Settembre 2000, Il Pensiero Scientifico Editore, Roma
Tratto dal sito http://www.pensiero.it/home.htm